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Se sabe que el metabolismo energético del miocardio se vuelve anormal en la insuficiencia cardíaca, aunque no se ha aprobado ninguna terapia para tratar la insuficiencia cardíaca a través de un mecanismo metabólico directo [31]. Esto puede reflejar en parte la heterogeneidad de los síndromes clínicos de insuficiencia cardíaca y la ausencia de técnicas que puedan usarse para evaluar el metabolismo energético cardíaco en pacientes en puntos de tiempo seriados y en respuesta a la terapia. La resonancia magnética hiperpolarizada, por lo tanto, podría tener un papel importante como herramienta de investigación para comprender mejor los mecanismos de la falta de energía en los corazones defectuosos.

En un modelo porcino de insuficiencia cardíaca inducida por estimulación rápida, la resonancia magnética hiperpolarizada con piruvato [1-13C] y piruvato [2-13C] reveló cambios metabólicos clave durante las primeras fases y la transición a una miocardiopatía manifiesta (Fig. 4) [32] . Los primeros cambios incluyeron el deterioro del metabolismo del ciclo de Krebs con una reducción en la incorporación de la etiqueta en el glutamato [13C] y la reducción del estado energético cardíaco evaluado mediante espectroscopía 31P a pesar de la preservación de la oxidación del piruvato. Sin embargo, la estimulación rápida prolongada indujo una transición a una disfunción sistólica manifiesta, una mayor reducción de la relación glutamato / piruvato y deterioro del flujo de PDH.

En un modelo porcino de insuficiencia cardíaca, la resonancia magnética de piruvato hiperpolarizado [1-13C] demuestra deterioro del flujo de PDH después del desarrollo de insuficiencia cardíaca. Reproducido sin cambios bajo licencia Creative Commons de Shroeder et al. [32]

Corroborando estos hallazgos en un modelo de insuficiencia cardíaca inducida por infarto de miocardio, se demostró una alteración de la actividad del ciclo de Krebs utilizando piruvato [2-13C] hiperpolarizado, mientras que el flujo de PDH se correlacionó con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [33].

Aunque los modelos preclínicos de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada son limitados, las asociaciones entre la obesidad y la diabetes tipo II y la disfunción diastólica están bien documentadas en humanos con un posible vínculo a través del metabolismo anormal de carbohidratos. Utilizando modelos de diabetes en roedores, se han demostrado marcadas reducciones en el flujo de PDH [7]. Además, la corrección de esta alteración del flujo de PDH farmacológicamente utilizando dicoloracetato (que activa la PDH inhibiendo las piruvato deshidrogenasa quinasas) se asoció con mejoras en la función diastólica [34]. Estos hallazgos apoyan un vínculo entre la disfunción metabólica / energética y la función cardíaca [35] y proporcionan un fundamento para una mayor investigación del papel de la piruvato deshidrogenasa en la insuficiencia cardíaca asociada con la enfermedad metabólica.

Aunque las moléculas de piruvato hiperpolarizado ampliamente utilizadas proporcionan una excelente evaluación del metabolismo de los carbohidratos cardíacos, no evalúan directamente el metabolismo de los ácidos grasos o las cetonas, los cuales también pueden desregularse en la insuficiencia cardíaca. El butirato hiperpolarizado es una nueva sonda de ácidos grasos de cadena corta [36], mientras que el acetoacetato [1-13C] hiperpolarizado y el β-hidroxibutirato [1-13C] pueden analizar el metabolismo de las cetonas en el corazón [37]. Estas moléculas se podrían usar en combinación con piruvato para proporcionar un completo. Evaluación no invasiva del metabolismo energético cardíaco.

Una razón fundamental para desarrollar una mejor comprensión de los cambios metabólicos en la insuficiencia cardíaca es la posibilidad de comprender si los moduladores metabólicos farmacológicos podrían proporcionar terapias novedosas para mejorar la función. Se han propuesto numerosos fármacos moduladores metabólicos con actividad en la PDH u otras enzimas para tratar la insuficiencia cardíaca mediante la modulación del metabolismo. Se cree que los inhibidores de la oxidación de ácidos grasos, incluidos los inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa 1, promueven un aumento recíproco en la utilización de glucosa cardíaca [38] y se ha propuesto que son beneficiosos en estudios humanos a pequeña escala con insuficiencia cardíaca o miocardiopatía [39, 40]. Los estudios en humanos futuros que utilicen resonancia magnética hiperpolarizada podrían investigar las perturbaciones metabólicas en la insuficiencia cardíaca humana de diferentes etiologías. Puede identificar los subgrupos con mayor potencial para beneficiarse de los moduladores metabólicos. Además, la resonancia magnética hiperpolarizada puede tener un papel en la medición de las respuestas metabólicas del miocardio a la terapia con moduladores metabólicos en una fase temprana del descubrimiento de fármacos.

Se ha descubierto que muchos medicamentos metabólicamente activos , por ejemplo, los que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo II, tienen efectos inesperados sobre el riesgo cardiovascular y la función cardíaca. Por ejemplo, aunque tanto las glitazonas como los inhibidores de la proteína 2 del transporte de glucosa y sodio (SGLT2is) reducen los niveles de glucosa sérica, se sabe que las glitazonas aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca [41], mientras que las SGLT2is protegen contra las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la mortalidad incluso en ausencia de diabetes [42]. Por lo tanto, podría ser beneficioso comprender mejor cómo los fármacos metabólicamente activos afectan el metabolismo energético cardíaco en una fase anterior del descubrimiento de fármacos. Aunque estos fármacos aún no se han probado mediante resonancia magnética hiperpolarizada, los efectos de la metformina sobre el metabolismo de la energía cardíaca se han investigado en ratas. Se identificó un efecto inesperado para aumentar la señal de lactato, probablemente reflejando un efecto redox no reconocido previamente [43], estableciendo el concepto de usar imágenes metabólicas para estudiar los efectos metabólicos de los fármacos de uso común sobre el miocardio.